一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 近百期对毛发癌的（新的）来展开病症患展开了系统会综述，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数百人死于毛发癌，其发病症率仍大幅激增，现有 IIa-c 期和 III 期病症患者的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症患者的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症患者，治疗仍是病症患的基石，但似乎改良术式，仅仅换用治疗都很难日后进一步提极高生存环境率，能够借助来展开病症患手段。

系统会载体病症患和免疫细胞会疗法已被确认有效，学术科学界检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切掉毛发癌的无关 II/III 期临床研究中，以指标（新的）来展开病症患对极一般而言毛发癌的。

来展开病症患

来展开病症患的临床研究中主要集当中在分散肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症患者，均临床研究中针对极一般而言 II 期病症患者或 IV 期病症患者。病症患方式还包括立体放射治疗、免疫细胞会病症患、正向、接种、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 衍生物（请注意示意图 1）。

示意图 1 毛发癌系统会病症患的发展

1． 立体放射治疗

尽管质子立体化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性毛发癌的标准病症患建议，当中位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待日后进一步学术研究。

2． 免疫细胞会病症患

免疫细胞会疗法是通过酪氨酸病症患者免疫细胞会系统会、增强免疫细胞会这样的话来对外用白血病症，应用领域机遇很差。由于毛发癌是免疫细胞会原性最强的白血病症之一，近百数十年该行业学术研究广泛， 1995 年正向 a（IFNa）被同意用作来展开病症患，2011 年开始免疫细胞会需将衍生物逐渐兴起，这些免疫细胞会疗法有更极高的质子立体化率、极短的无病症生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 正向

IFNa 病症患早期毛发癌的功效并未获取确认，FDA 同意 IFNa 用作来展开病症患是基于 1995 美国政府北部协作组的一项随机相异 试验中（RCT），该试验中结果显示极高低剂量 IFNa 能够延长无中风生存环境（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比极小（n = 280）且学术研究结果显示药物疗效很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能确认 IFNa 能延长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个缘故就是其轻微的疗效抑止轻微降低了病症患者的生存环境恒星质量。未来学术研究应着力识别系统受益于 IFN 病症患的亚组老年人，以避免无获益老年人接受不致的病症患。现有注意到异丙醇（IFN-a-2b）其实能延长 IIb/III-N1 期和细菌感染型病症患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将展开或已收尾的极一般而言毛发癌来展开病症患的 III 期临床研究中

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相异观察性学术研究终点站OS, RFS, QoL, 疗效稳定椭圆形态R收尾时长20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹肌肉注射

相异1年极高低剂量合并IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定椭圆形态

C

收尾时长

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹肌肉注射

相异

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定椭圆形态

F

收尾时长

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母肌肉注射

相异

1 年极高低剂量合并 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定椭圆形态

R

收尾时长

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

执行

1 年帕母肌肉注射

相异

低剂量

终点站

OS, RFS

稳定椭圆形态

R

收尾时长

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹肌肉注射和低剂量匹配纳武肌肉注射

相异

1 年纳武肌肉注射和低剂量匹配伊匹肌肉注射

终点站

OS, RFS

稳定椭圆形态

C

收尾时长

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相异

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠度

稳定椭圆形态

C

收尾时长

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

执行

1 年达天兔尼或曲美替尼

相异

低剂量

终点站

OS, RFS, 可靠度

稳定椭圆形态

C

收尾时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-异丙醇立体化，IFN-正向，

OS-总生存环境，RFS-无中风生存环境，QoL-生存环境病症患

2) 接种

毛发癌接种可正向一般来说的免疫细胞会质子立体化以阻止分散。毛发癌细胞会隐含多种相同的无关外用体，最即使如此的接种是能都有所有无关外用体均需外用体递呈细胞会（APC）识别系统并正向充分的免疫细胞会这样的话。中期外用体异质性和正向的免疫细胞会抑制相比较弱，此时接种显然更好地发挥抑止。

为了让暂时性细胞会转立体化成的接种是典型的异立体化病症患，但制备这些接种耗时更长，这给同种异体接种的应用领域留下了空间内。既往临床研究中结果显示现有的同种异体接种的不好，有些甚至显然有害，而暂时性接种机遇很差，2014 年 Wilgenhof 等为了让暂时性树突椭圆形细胞会（DC）病症患 III/IV 期术后病症患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病症患者无病症生存环境且最不算 50% 的病症患者存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞会疗效 T 细胞会无关外用体 4（CTLA-4）是免疫细胞会需将受体衍生物，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞会功能，进而弱立体化病症患者自身的免疫细胞会质子立体化。伊匹肌肉注射可以受阻 CTLA-4 抑止，促进 T 细胞会日后生和增殖。临床医师无需提防伊匹肌肉注射的副抑止，最类似于的不良质子立体化还包括腹痛、胆管癌、甲状腺系统会副质子立体化（如脑垂体机能与日俱增、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹肌肉注射值得注意提极高 III-IV 期病症患者当中位 OS，28.5% 的病症患者疾病症获取了掌控。因此欧陆药品管理机构（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射用作 III 和 IV 期必切掉毛发癌病症患者的病症患。现有有数项临床研究中仍在展开，以学术研究相同低剂量伊匹肌肉注射针对相同分段病症患者的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性死亡细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞会较厚的 T 细胞会共抑制受体。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后能够抑制以致于的免疫细胞会这样的话，维持免疫细胞会耐受。毛发癌细胞会隐含 PD-L1 能够抑制 T 细胞会日后生和增殖，外用 PD-1 外用体能够受阻这一抑止。

相比伊匹肌肉注射，外用 PD-1 外用体的副抑止较不算发生但疗效相当，主要的副抑止还包括腹痛、胆管癌、肝炎甚至心绞痛、甲状腺疾病症、肾炎、肾功能与日俱增以及咳嗽、瘙痒症等毛发疗效质子立体化。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 外用体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用作病症患必切掉的 IIIc 和 IV 期毛发癌，同年 FDA 同意联合应用领域纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射病症患早期毛发癌。学术研究确认纳武肌肉注射值得注意提极高 BRAF 野生型病症患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床研究中较为外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用作可切掉早期毛发癌病症患者的，现有试验中仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的毛发癌病症患者长期存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。酪氨酸的苏氨酸分散酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原日后生细胞内分散酶（MAPK）渠道在细胞会增殖当中发挥最重要抑止，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的组氨酸分散酶。

学术研究结果显示 BRAF 衍生物威罗菲尼和达天兔尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的病症患者转立体化成排斥的这样的话，但 6～8 月底后病症患者会注意到耐药和疾病症进展，这种耐药均是由于 BRAF 日后酪氨酸或 MEK 特异性（请注意示意图 2）。

联合应用领域 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物能够延长 PFS 和 OS，增加质子立体化率。类似于的药物副质子立体化还包括痛风、疲累、脱发、舒服和腹痛，BRAF 衍生物还能诱发俯危及，如咳嗽、光敏、以致于比如说，甚至毛发。

示意图 2 BRAF 衍生物发生耐药的原理

新的来展开病症患

新的来展开病症患不仅能改善对等的预后，还能提极高治疗切掉率和发散掌控率，其能够通过监测质子立体化和术后病症理展开指标，对新的来展开病症患不这样的话的病症患者可以改用更合适的执行。极一般而言毛发癌的新的来展开病症患还处在中期过渡阶段，以免疫细胞会病症患为主，还包括正向、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，无关临床研究中仍在展开当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被同意用作病症患早期毛发癌。T-VEC 能够在细胞会当中复制并正向这些细胞会转立体化成粒细胞会-巨噬细胞会集落正向特异性（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新的）来展开病症患在早期毛发癌的很差引起了广泛的高度重视，大家都在翘首盼望 III 期临床研究中的验证结果，鉴于初期试验中观察到的不良事件轻微影响病症患者家庭恒星质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境恒星质量的指标。

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编辑： 汪宇慧